顆粒在線訊：線粒體是細胞的能量工廠，破壞腫瘤細胞中的線粒體是抗腫瘤治療的新策略。近日，過程工程所生化工程國家重點實驗室與中國科學(xué)院大學(xué)化學(xué)科學(xué)學(xué)院合作，構(gòu)建了光響應(yīng)型顆粒劑型，實現(xiàn)遞送光致產(chǎn)酸分子，在腫瘤細胞內(nèi)促使大量自由基產(chǎn)生和大量鈣離子內(nèi)流，以此造成線粒體氧化應(yīng)激與鈣離子過載。通過上述破壞線粒體的協(xié)同機制實現(xiàn)腫瘤細胞的高效殺傷，在多種小鼠模型上均顯著抑制了腫瘤進展，為腫瘤的高效治療帶來了新思路。相關(guān)工作發(fā)表于Nature Communications上（DOI:10.1038/s41467-021-26655-4）。

　　線粒體是細胞能量代謝的主要來源，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。因此，基于線粒體破壞的抗腫瘤治療新策略得到了越來越多的關(guān)注。然而，如何在腫瘤組織內(nèi)高效且特異性啟動線粒體的破壞是實現(xiàn)安全有效抗腫瘤治療的前提。

　　光激活腫瘤療法由于具有治療部位精確可控、毒副作用小等優(yōu)點，近年來受到越來越多的關(guān)注，尤其是光照條件下還能夠激活光致產(chǎn)酸分子釋放氫離子，酸化胞內(nèi)微環(huán)境。受此啟發(fā)，并結(jié)合十余年抗腫瘤劑型工程的研究經(jīng)驗，生化工程國家重點實驗室馬光輝研究員和魏煒研究員與中國科學(xué)院大學(xué)化學(xué)科學(xué)學(xué)院田志遠教授進行合作，創(chuàng)建了負載光致產(chǎn)酸分子的光響應(yīng)型顆粒劑型，并提出協(xié)同破壞腫瘤線粒體的治療新策略。

圖1 基于光響應(yīng)型顆粒劑型協(xié)同破壞腫瘤線粒體的示意圖　　

　　研究人員將葉酸、上轉(zhuǎn)換顆粒、光致產(chǎn)酸分子通過“一鍋法”負載于金屬有機框架中，形成FMUP顆粒劑型。靜脈注射后，F(xiàn)MUP借助葉酸分子選擇性地靶向到腫瘤部位。在近紅外光照射下，上轉(zhuǎn)換顆粒發(fā)出的紫外光可酸化腫瘤胞內(nèi)環(huán)境并釋放二價鐵離子，并通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生更多的羥基自由基攻擊線粒體。同時，胞內(nèi)酸性環(huán)境還可以引起大量鈣離子內(nèi)流，從而導(dǎo)致線粒體鈣離子過載。通過上述協(xié)同機制可以顯著破壞腫瘤細胞內(nèi)線粒體，進而高效殺傷腫瘤細胞并抑制腫瘤的生長。上述研究已在肝癌患者來源的異種移植瘤等模型上證明了顯著療效，但仍處于動物水平的臨床前研究，實際臨床療效有待進一步確認(rèn)。

　　圖2 FMUP劑型在患者來源的異種移植瘤模型上的療效評價：（a）模型的構(gòu)建及治療策略；（b）小動物成像表征FMUP在腫瘤部位的富集量；（c）光誘導(dǎo)腫瘤部位的酸化；（d）光誘導(dǎo)腫瘤部位的ROS產(chǎn)生；（e）光誘導(dǎo)腫瘤部位的鈣離子過載；（f）腫瘤組織石蠟切片顯示線粒體損傷相關(guān)蛋白；（g, h）小鼠腫瘤生長曲線及生存期曲線　　

　　十余年來，過程工程所生化工程國家重點實驗室馬光輝研究員和魏煒研究員發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制了一系列藥物和疫苗遞送新劑型，在動物模型上成功用于腫瘤、傳染病、炎癥性疾病的防治，并且部分劑型已通過醫(yī)院倫理批準(zhǔn)進入個體化臨床前和臨床研究。相關(guān)工作相繼發(fā)表于Nat Mater 2018, 17, 187、Nat Nanotechnol, 2021, doi: 10.1038/s41565-021-00980-7、Sci Transl Med, 2021, 13, eabb6981、Nat Biomed Eng 2021, 5, 414、Nat Biomed Eng 2021, doi: 10.1038/s41551-021-00764-3、Sci Adv 2021, 7, eabd7614、Sci Adv 2021, 7, eaba2458、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Sci Adv 2019, 5, eaaw3192、Nat Commun 2017, 8, 14537、Nat Commun 2019, 10, 5165等期刊上。

　　鮑威爾博士生為該論文第一作者，馬光輝研究員、魏煒研究員和田志遠教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金面上項目、創(chuàng)新群體項目、國家重點研發(fā)計劃項目和中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)科技專項的支持。

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26655-4